Enfermedad renal: la investigación puede allanar el camino para la terapia génica para la PQRAD

La poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) es un trastorno hereditario común que afecta a entre 1 de cada 1000 personas y 1 de cada 2500 personas en todo el mundo.

ADPKD se caracteriza por el desarrollo de quistes en el riñón y una disminución de la función renal. Las mutaciones que afectan a la proteína PC1, que está codificada por el gen PKD-1, son responsables de la forma más frecuente de ADPKD.

Aunque la expresión de la proteína PC1 no mutada puede revertir la ADPKD en modelos animales, la longitud del gen PKD-1 ha sido un obstáculo para su uso en terapia génica.

Un estudio reciente publicado en la revista Nature Communications informa que la expresión de un pequeño fragmento de la proteína PC1, conocida como fragmento de la cola C-terminal (CTT), ayudó a reducir la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón ADKPD. Los investigadores dijeron que la longitud reducida del gen que codifica el fragmento CTT podría hacerlo más apto para su uso en la terapia génica.

El estudio también reveló cómo el fragmento CTT podría ayudar a revertir la ADPKD.

"Nuestra investigación muestra que un pequeño fragmento de la proteína PC1, solo 200 aminoácidos del extremo final de esa proteína, es suficiente para suprimir la enfermedad en un modelo de ratón", dijo el Dr. Michael Caplan, profesor de la Universidad de Yale y un coautor del estudio, dijo en un comunicado de prensa. "Nuestro trabajo proporcionará nuevos conocimientos sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad renal poliquística y revelará nuevas vías para desarrollar terapias".

La enfermedad renal poliquística (PKD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad genética caracterizada por el desarrollo de sacos llenos de líquido, llamados quistes, en el riñón. Esta condición impide la capacidad de los riñones para filtrar los desechos y puede causar insuficiencia renal.

La poliquistosis renal autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés), la forma más común de PKD, es también el trastorno hereditario potencialmente mortal más prevalente. La ADPKD es causada por una mutación en los genes PKD1 o PKD2.

La presencia de una sola copia del gen mutado heredado de cualquiera de los padres es suficiente para causar ADPKD.

Alrededor del 78% de todos los casos de ADPKD son causados ​​por una mutación en el gen PKD1 que codifica la proteína policistina-1 (PC1). La expresión de la proteína PC1 en modelos animales en los que se ha desactivado el gen PKD1 puede reducir el desarrollo de quistes y revertir otros cambios patológicos. Sin embargo, la longitud del gen PKD1 que codifica la proteína PC1 lo hace inadecuado para la terapia génica.

Los modelos de cultivos celulares y animales de ADPKD han mostrado la interrupción de las vías metabólicas en esta condición, incluidas las involucradas en la producción de energía. Varios de estos procesos ocurren en los orgánulos celulares llamados mitocondrias que convierten los nutrientes en energía química en forma de ATP. El ATP se puede usar para alimentar varios procesos biológicos en la célula.

Los estudios en modelos animales han demostrado que las terapias o las intervenciones dirigidas a estas vías metabólicas pueden ayudar a aliviar los síntomas de la ADPKD. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales las mutaciones en el gen PKD1 afectan la función metabólica son poco conocidos.

En el estudio reciente, los investigadores examinaron los mecanismos a través de los cuales el gen PKD1 podría afectar las vías metabólicas.

La proteína PC1 se encuentra en la membrana celular, pero también se escinde para producir fragmentos más pequeños que se localizan en otros compartimentos de la célula. Dada la interrupción de las vías metabólicas, los investigadores se centraron en un fragmento específico de la proteína PC-1 llamado fragmento de cola C-terminal (PC1-CTT). Este fragmento de proteína consta de 200 aminoácidos y se localiza en las mitocondrias.

Los autores del estudio reciente examinaron la capacidad de este fragmento para prevenir el desarrollo de quistes en un modelo animal de ADPKD.

En el presente estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ADPKD en ratón diseñado genéticamente que no expresaba el gen PKD-1.

Los investigadores informaron que la expresión del gen que codifica el fragmento PC1-CTT en estos animales ayudó a ralentizar el crecimiento de los quistes y a preservar la estructura y función renal. En particular, los niveles de marcadores de la función renal en ratones que expresan el fragmento CTT sin el gen PKD-1 fueron similares a los de los ratones de tipo salvaje con un gen PKD-1 intacto.

Para identificar las vías moleculares que median estos efectos del fragmento PC1-CTT, los investigadores examinaron la interacción del fragmento PC1-CTT con otras proteínas en las células renales. La enzima nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (NNT) localizada en las mitocondrias mostró el mayor nivel de interacción con PC1-CTT. Además, NNT juega un papel vital en la reducción del estrés oxidativo y otras funciones metabólicas.

Otros experimentos en ratones que no expresaban los genes NNT y PKD-1 mostraron que la expresión del fragmento PC1-CTT no logró reducir la formación de quistes ni prevenir cambios en la estructura renal en estos ratones. Solo los ratones que expresaban tanto el gen NNT como el fragmento PC1-CTT mostraron supresión de la formación de quistes y preservación de la estructura renal.

Los investigadores dijeron que estos experimentos sugieren que la capacidad de PC1-CTT para atenuar la gravedad de la ADPKD está mediada por su interacción con NNT.

Luego, los investigadores examinaron cómo el fragmento PC1-CTT influía en los niveles de metabolitos, que son los productos intermedios o finales del metabolismo, en el modelo de ratón ADPKD.

Los investigadores informaron que el fragmento PC1-CTT ayudó a normalizar el perfil metabólico en ratones que carecían del gen PKD-1 y redujo los marcadores de estrés oxidativo.

Los investigadores dijeron que la expresión del fragmento PC1-CTT en el modelo de ratón ADPKD aumentó la expresión de NNT en comparación con sus contrapartes que no expresaron el fragmento CTT.

Estos resultados fueron consistentes con los hallazgos de muestras humanas, con muestras de tejido de los riñones de personas con ADPKD que mostraron niveles más bajos de NNT que sus contrapartes sanas.

Además, PC1-CTT también aumentó la expresión de ciertas enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa, la vía involucrada en la producción de energía, en el modelo de ratón ADPKD.

La Dra. Diane Triolo, nefróloga del Centro Médico Holy Name en Teaneck, Nueva Jersey, dijo a Medical News Today que "las últimas terapias para el tratamiento incluyen la desaceleración de la progresión de los quistes, pero lamentablemente no han demostrado que impidan su formación, lo que en última instancia conduce a estos quistes". a la enfermedad renal en etapa terminal".

"La investigación anterior ha aislado los genes que se ha demostrado que causan ADPKD", agregó. "[El presente estudio brinda] a los nefrólogos y a sus pacientes la esperanza de una cura potencial en lugar de retrasar la enfermedad renal terminal en la ADPKD. Han demostrado que la expresión del fragmento C-terminal de PC1 a través de la interacción con la nicotinamida nucleótido transhidrogemasa puede suprimir estos quistes y preservar la función renal en tejido de ratón. Esto da esperanza a millones de personas y muestra cuán importante es la terapia génica no solo para la ADPKD sino también para muchas otras enfermedades".