C.David Allis (1951)

Sharon Dent es profesora de epigenética y carcinogénesis molecular en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston.

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Shiv Grewal es investigador distinguido de los NIH y jefe de laboratorio en el Instituto Nacional del Cáncer, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland.

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Crédito: Koji Sasahara/AP/Shutterstock

David (Dave) Allis fue un pionero en la biología de la cromatina, el complejo de proteína y ácido nucleico que forma los cromosomas. Reveló cómo las modificaciones, específicamente los cambios químicos en las proteínas histonas alrededor de las cuales se envuelve el ADN, afectan la expresión génica y muchos otros aspectos fundamentales de la función celular. Su hipótesis del 'código de histonas' sugirió que otras proteínas leen modificaciones de histonas, que son importantes para casi todos los procesos en las células eucariotas que utilizan el ADN como plantilla. Allis desempeñó un papel importante en la aclaración de cómo los cambios epigenéticos (aquellos más allá del genoma) pueden afectar la salud y las enfermedades humanas, lo que sugiere vías completamente nuevas para el desarrollo de terapias. Ha muerto a los 71 años.

Vincent Allfrey informó por primera vez sobre las modificaciones de histonas en 1966, pero antes del trabajo de Allis, su importancia y las actividades enzimáticas asociadas seguían sin estar claras. Allis demostró que tenían un vínculo directo con la regulación de la transcripción del ADN en ARN y, por tanto, en proteínas expresadas. Su trabajo iluminó cómo la célula establece y mantiene patrones de expresión génica y sentó las bases para comprender cómo un solo genoma puede generar células de muchos tipos. Recibió el Premio Internacional Canada Gairdner, el Premio Breakthrough en Ciencias de la Vida y el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica (con Michael Grunstein).

Allis nació en Cincinnati, Ohio, en 1951 y obtuvo un doctorado en biología de la Universidad de Indiana en Bloomington. Durante su formación posdoctoral con Martin Gorovsky en la Universidad de Rochester, Nueva York, estudió el protozoario de agua dulce Tetrahymena, un organismo modelo que llevó a su investigación independiente en el Baylor College of Medicine de Houston, Texas. Allis se propuso identificar enzimas que agregan grupos acetilo a las histonas (histona acetiltransferasas o HAT), razonando que Tetrahymena, que tiene muchas histonas acetiladas, sería una excelente fuente de ellas. Esta decisión demostró su habilidad para seguir una línea de investigación única con deliberación y compromiso, lo que resultaría fundamental para lograr avances significativos.

Su mayor avance se produjo en 1996, con su descubrimiento de la enzima GCN5, que actúa para promover la transcripción, como HAT (JE Brownell et al. Cell 84, 843-851; 1996). Aún no se había identificado ninguna actividad enzimática modificadora de histonas, y ningún dato indicaba que la maquinaria de transcripción pudiera incluir dicha actividad. El impacto del descubrimiento de Allis fue inmediato e inmenso, lo que llevó a una explosión de artículos sobre HAT. La importancia de la acetilación de histonas en la regulación transcripcional ahora es incuestionable.

Allis también tuvo un papel fundamental en la definición de la relación de causa y efecto entre las modificaciones específicas y la expresión génica. Su trabajo, más que el de cualquier otro, provocó un renacimiento en el estudio de la regulación génica a través de la estructura de la cromatina.

Allis se instaló en la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York en 2003, luego de trabajar en la Universidad de Syracuse en Nueva York, la Universidad de Rochester y la Universidad de Virginia en Charlottesville. Continuó describiendo el papel de las modificaciones de histonas más allá de la acetilación, incluida una conexión entre la fosforilación de histonas y la segregación de cromosomas durante la división celular. Él y sus colaboradores descubrieron un vínculo entre las mutaciones de las histonas y los cambios en la cromatina asociados con los cánceres malignos. Rápidamente reconoció la importancia clínica de esto y notó que mutaciones similares podrían alterar los estados globales de cromatina en otras enfermedades. Su trabajo resultará esencial para desentrañar aspectos complejos de muchas enfermedades y proporcionar nuevos tratamientos.

Allis tenía un entusiasmo contagioso por la ciencia e influyó en el curso del descubrimiento mucho más allá de su propio laboratorio. Dio la bienvenida a nuevas ideas y compartió herramientas y experiencia que fomentaron importantes descubrimientos de otros, como la identificación de enzimas histona metiltransferasa y el descubrimiento de que los patrones de metilación de histonas específicos del sitio definen los dominios de cromatina como 'abiertos' (accesibles a la maquinaria de transcripción de genes) y ' cerrado' (relativamente inaccesible). Por ejemplo, la histona H3 resultó realizar dos funciones opuestas dependiendo de los estados de metilación de dos residuos de lisina separados por solo unos pocos aminoácidos, que son leídos por ligandos de proteínas específicos. Esto proporcionó evidencia crucial de la existencia del código de histonas (BD Strahl y CD Allis Nature 403, 41–45; 2000). El artículo de Allis sobre esta hipótesis ya ha sido citado más de 6.000 veces.

Allis era conocido por su calidez, creatividad y humor. Al aceptar sus muchos honores, mostró un gran aprecio por los miembros de su laboratorio y la comunidad de colegas y colaboradores, y los citó como la fuerza inspiradora detrás de su propio éxito. Apreciaba a su familia, acreditaba sus logros al apoyo de su esposa Barb y compartía con orgullo fotografías de sus hijos y nietos.

Celebró a sus colegas de todo el mundo enviándoles recuerdos extravagantes y preciados para honrar sus hallazgos, entre ellos sombreros decorados con modificaciones HAT o dibujos animados como uno que invocaba las icónicas tapas de cajas de cereales con deportistas olímpicos, retocados para celebrar el descubrimiento de la metilación diferencial de histonas. patrones que especifican distintos estados de expresión génica. Terminamos diciéndole lo que solía decir a los demás para reconocer grandes logros: "¡Buen espectáculo!" Te extrañamos Dave.

Naturaleza614, 409 (2023)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00346-0

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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